Академик О.Н. Чупахин
Канд. хим. наук Д. Г. Береснев, ИОС УрО РАН

В обзоре обобщены данные, в том числе полученные в проектах РФФИ, о разработке новых методов синтеза конденсированных азинов, базирующихся на нуклеофильной атаке на незамещенный углеродный атом азинов и нитроаренов. Рассмотрены тандемы реакций A_N-A_N, A_N-S_N^ipso, S_N^H-S_N^ipso и S_N^H-S_N^H, протекающих в азинах при взаимодействии с бинуклеофилами, внутримолекулярные S_N^H-реакции в ряду азинов и нитроаренов и другие синтезы конденсированных гетероциклов, основанные на S_N^H-реакциях.

1. Введение

Основными приемами функционализации ароматических веществ являются реакции электрофильного (S_EAr) и нуклеофильного (S_NAr) замещения. Реакции S_EAr (схема 1), относящиеся в первую очередь к карбоциклическим соединениям, представляют собой в подавляющем большинстве электрофильное замещение водорода, и такие превращения, строго говоря, требуют символа S_E^HAr, поскольку более редкие случаи вытеснения неводородных частиц (COOR, NO₂, NR₂ и т.п.) обозначаются символом S_E^ipsoAr.

Что касается нуклеофильного ароматического замещения (схема 2), то здесь наиболее распространенной разновидностью являются как раз ipso-замещения (S_N^ipsoAr). Замещения водорода встречаются пока реже, несмотря на то, что они открывают широчайшие синтетические возможности, позволяющие в мягких условиях создавать связи С_аром-С, С_аром-Hal, C_аром-N, C_аром-О, С_аром-Р, С_аром-S [1]. Некоторые из S_N^H-реакций давно вошли в промышленный арсенал (синтез нитрофенолов, ализарина, 2-аминопиридина), другие находятся в авангарде самых современных промышленных методов (получение пара-фенилендиамина из нитробензола и бензамида) [2].

Сегодня реакции S_N^ipso, S_N^H и родственные им процессы являются, преобладающими способами модификации структуры p-дефицитных ароматических систем. При этом необходимо иметь в виду, что методы, основанные на нуклеофильной атаке незамещенного углеродного атома ароматических соединений, находятся в более выигрышном положении. Они не требуют предварительного введения в цикл нуклеофугов (Cl, NO₂, SO₃H и др.), а уходящей группой является формально гидрид ион. Во многих случаях это означает удаление из реакционной массы воды как побочного продукта, что обусловливает перспективу индустриального использования рассматриваемых реакций в связи с растущими требованиями к экологической чистоте производств.

Следует отметить, что для участия в процессах S_N^H ароматический субстрат должен быть в должной степени активирован. В аренах это достигается чаще всего введением электроноакцепторного заместителя, например, нитрогруппы. В гетероциклическом ряду часто бывает достаточно присутствия азагруппы, которая по своему электроноакцепторному действию сравнима с NO₂, и также ориентирует нуклеофильную атаку в 2- и 4- положения.

В настоящем обзоре обобщен материал, посвященный использованию нуклеофильной атаки на незамещенный углеродный атом азинов и нитроаренов для построения новых гетероциклических систем. Значительный объем результатов в этом направлении был получен в рамках проектов, поддержанных РФФИ.

Основные пути превращений s^H-аддуктов

Согласно современным представлениям о реакциях активированного нуклеофильного ароматического замещения, протекающего по схеме присоединение-отщепление, в результате нуклеофильной атаки на ароматический субстрат на первой стадии образование двух типов интермедиатов: s^X-аддуктов 2 или s^H-аддуктов 4 (схема 3). Даже при наличии в цикле уходящей группы процессу ipso-замещения всегда предшествует быстрое и обратимое образование s^H-аддуктов, в качестве кинетически контролируемых продуктов [3].

По своей стабильности s^H-аддукты 4 могут сильно различаться от нестойких короткоживущих частиц до стабильных анионных комплексов или дигидросоединений. В ряду нитроаренов устойчивость s^H-аддуктов растёт по мере увеличения количества акцепторных групп в ядре: существование s^H-аддуктов - производных ди- и тринитробензола хорошо документировано, тогда как соответствующие производные мононитробензола, насколько нам известно, экспериментально не обнаружены.

s^H-Интермедиаты, образующиеся из азинов, помимо стабилизации с помощью электроноакцепторов, включая аза-группу, имеют возможность повысить устойчивость за счет протонирования анионных форм и перехода их в электрически нейтральные дигидросоединения. При использовании катионных форм азинов, s^H-аддукты автоматически не несут заряда. Если же говорить в общем, то в массе своей s^H-аддукты (комплексы Сервиса), более устойчивы, чем их s^X- аналоги 2 (комплексы Мейзенгеймера). Главная причина, обусловливающая повышенную стабильность s^H -аддуктов, - в природе уходящей группы. В отличие от хорошо уходящих, легко сольватирующихся в виде анионов X^- групп, таких как Hal, CN, NO₂, SO₃H и т.п., гидрид-ион не склонен к сольватации, его не удалось зарегистрировать как кинетически независимую частицу в растворах. Существование водорода в форме H⁺ или H термодинамически гораздо более благоприятно, чем в форме H^-. Поэтому, узким местом S_N^H процессов является ароматизация, которая происходит не непосредственно с отщеплением гидрид-иона, а путем либо окислительных процессов, либо с участием вспомогательных уходящих групп (процессы аутоароматизации). Таким образом, нуклеофильная атака на С-Н связь арена (гетероарена) при определенных условиях ведет к S_N^H продуктам. Если ни один из механизмов ароматизации не реализуется, s^H-аддукты могут претерпевать диссоциативный распад. В особенности это относится к s^H-аддуктам, образовавшимся из нитроаренов. Для s^H-аддуктов, образовавшихся из гетроаренов, в этом случае существует альтернативный путь - превращения с раскрытием цикла или рециклизацией (например, ANRORC-превращения) [4,5].

Окислительная ароматизация представляет собой разновидность S_N^H, в которой стадия элиминирования протекает как редокс процесс. В качестве окислителей могут быть использованы как неорганические (кислород воздуха, галоген, гипогалогениты, сера, катионы металлов и т.д.), так и органические реагенты (катионы триарилметана, тропилия, хиноны, гетероциклические катионы и т.д.), ароматизацию можно осуществить и электрохимически. В отсутствие окислителя его роль может выполнять исходный p-дефицитный арен (гетарен).

Иллюстрацией окислительного S_N^H могут служить реакции 2,3-бихинолила c нуклеофилами, исследованные в рамках проекта РФФИ 96-03-32036. В частности, эти соединения гидроксилируются под действием щелочного раствора гексацианоферрата(III) калия по положению 2.

Ароматизация по окислительному механизму под действием серы широко освещена в проектах 96-03-33412 и 99-03-33034. В частности, предложены методы введения ароматических и гетероароматических заместителей в 1,2,4-триазиноны реакцией окислительного нуклеофильного замещения водорода, предложен метод прямого аминирования 1,2,4-триазин-4-оксидов, состоящий из нагревания 1,2,4-триазин-4-оксидов со вторичными аминами в спирте и последующего окисления полученного промежуточного s^H-аддукта.

Автоароматизация имеет место в тех случаях, когда в s^H-аддукте содержится нуклеофуг, присутствовавший либо в субстрате, либо привнесенный реагентом. В этом случае легко сольватирующаяся нуклеофугная группировка X, как бы выполняя роль окислителя, уходит с парой электронов и элиминируется из s^H-аддукта в форме аниона X^-, а водород уходит как протон.

Существует несколько вариантов автоароматизации s^H-аддуктов.

Если уходящая группа расположена в ароматическом ядре в орто-положении к атакуемому углеродному атому, то такие реакции рассматриваются как кине-замещение. Свежий пример кине-замещения описан в проекте РФФИ 00-03-32789. В рамках этого проекта было найдено, что при взаимодействии 6-бромазолопиримидинов с индолами [6] водород замещается в положении 7 триазолопиримидиновой системы, при этом атом брома покидает соседнее 6 положение.

К реакциям кине-замещения относится также многочисленное семейство S_N^H-реакций в ряду N-оксей азинов и их производных, так называемое дезоксигенативное замещение водорода [7]. В этом случае на стадии ароматизации N-оксидная, N-алкоксидная, N-ацилоксидная функция играют роль вспомогательной уходящей группы при элиминировании водорода из s^H-аддукта. Например, при взаимодействии N-окисей 1,2,4-триазина с цианамидом ароматизация s^H-аддукта достигается за счет 1,2-элиминирования воды [8].

Если реакционный центр и нуклеофугную группу X разделяют один или более атомов, говорят о теле-замещении. При этом X может быть связан с ароматическим ядром (Схема 7) или находиться в боковой цепи (Схема 8). В первом примере (Схема 7) реакция протекает через образование s^H-аддукта 18, который ароматизуется с помощью теле-расположенного атома брома посредством 1,4-элиминирования HBr.

Во втором случае (Схема 8) ароматизация s^H-аддукта достигается отщеплением атома хлора из из трихлорметильного заместителя.

При восстановлении продукта S_N^H-реакции 21 происходит замыкание тиазинового цикла (Схема 8) [9].

Особой и хорошо изученной равновидностью автоароматизации s^H-аддуктов является случай, когда легко уходящая группа X содержится в остатке нуклеофила. За этим типом реакций автоароматизации прочно закрепилось название викариозного нуклеофильного замещения, благодаря обширному великолепному циклу работ М.Макоши, см. обзоры [10-12]. Среди работ, финансируемых РФФИ, посвященных этому направлению, следует отметить проект 98-03-32899. В рамках этого проекта изучено викариозное аминирование некоторых нитроазолов. Например, при атаке аминотриазола по незамещенному атому нитроимидазола 23 возникает структурная ситуация 24, делающая возможным b-элиминирование гетероцикла.

Викариозные автоароматизации s^H-аддуктов легко проходят как в ряду азинов, так и в ряду нитроаренов и лежат в основе одного из методов построения гетроароматических систем, например индольного[14,15] и хинолинового[16] циклов.

2. Построение гетероциклических систем на основе реакций азинов

Необходимо отметить ярко выраженную тенденцию азинового цикла подвергаться двойной нуклеофильной атаке, что в значительной степени отличает их от нитроаренов. Склонность азинов к образованию циклоаддуктов при взаимодействии с бифункциональными нуклеофильными реагентами лежит в основе одностадийных синтезов конденсированных гетероциклических систем. Большое количество данных о реакциях этого типа получено в рамках проектов РФФИ 96-03-33412, 99-03-33034, 00-15-97390, 00-03-32789 и 01-15-97390-Урал.

2.1. Тандемы реакций AN-AN

В литературе известно большое количество примеров синтеза конденсированных гетероциклических систем, основанных на замещении двух соседних хорошо уходящих групп в циклах пиридинов, хинолинов, пиримидинов, пиразинов, хиноксалинов и др. под действием бифункциональных нуклеофилов [17]. Основным ограничением этого метода является использование в этих реакциях только азаароматических соединений, содержащих две нуклеофугные группы, находящиеся в 1,2-положениях.

Способность незамещенных азинов образовывать циклоаддукты при взаимодействии с бинуклеофилами является основой другого метода синтеза конденсированных гетероциклических систем.

Необходимо особо отметить, что, несмотря на наличие в гетероциклических системах азагрупп, активирующее действие которых сравнимо с электроноакцепторными свойствами нитрогруппы, реакции с нуклеофилами зачастую невозможны без дополнительной активации субстрата. Одним из распространенных способов активации азинов в реакциях с нуклеофильными реагентами является кватернизация циклических атомов азота. Некоторые нуклеофилы способны реагировать с N-протонными солями азинов, однако активация кислотами не всегда применима, так как она сопряжена с дезактивацией нуклеофила. Этого недостатка лишен другой метод алкилирование азинового цикла, и в основе значительного числа синтезов конденсированных гетероциклов лежат реакции N-алкильных азиниевых солей. Так, в литературе описана большая серия работ, посвященных орто-циклизациям, протекающим при взаимодействии 1,3-бинуклеофилов с четвертичными солями 1,4-диазиния [17]. Опубликованы одностадийные синтезы имидазопиразинов, имидазоптеридинов, фурохиноксалинов, пирролохиноксалинов и имидазо- или тиазолохиноксалинов. В таблице 1 даны некоторые примеры построения конденсированных гетероциклических систем с использованием тандемных реакций A_N-A_N.

Все эти гетероциклические системы были получены циклизацией N-алкилхиноксалиниевых, пиразиниевых, триазиниевых и птеридиниевых солей с такими 1,3-бинуклеофилами, как b-дикетоны, тиоамиды, дитиокарбоматы тиомочевины и др.

Если в реакциях S_N^ipso-S_N^ipso тиомочевины проявляют себя как N, S бинуклеофилы [18-21], то в реакциях A_N-A_N они действуют исключительно, как N, N-бинуклеофилы [22].

Таблица 1. Синтезы конденсированных гетероциклов с использованием реакций A_N-A_N 1,4-диазиниевых солей. Выходы продуктов реакций составляют более 80%.

Важной и отличительной чертой реакций A_N-A_N является обратимость образования циклоаддуктов. Благодаря обратимости реакции диприсоединения и амбидентному характеру используемых нуклеофилов могут образоваться региоизомерные продукты циклизации. Например, тиазоло[4,5-b]хиноксалин 30, полученный реакцией хиноксалиниевой алкильной соли 28 с тиоамидом 31 в условиях кинетического контроля в апротонных растворителях, способен подвергаться различным изомеризациям. При нагревании в этаноле соединение 30, содержащее арильную группу в боковой цепи (R²=Ar), изомеризуется с образованием тиазолохиноксалина 32. В случае R²=CH₃, в процессе изомеризации участвует метильная группа. Продуктом циклизации в этом случае является пирроло[2,3-b]хиноксалин-2-тион 33 [26].

Предрасположенность циклоаддуктов к диссоциативному распаду определяет возможность образования не только регио-, но и стереоизомерных циклических соединений. Примером может служить построение цикла пирроло[2,3-b]хиноксалина (схема 13), где в условиях кинетического контроля (основная активация нуклеофила) образуется стереоизомер 35 с экзо-конфигурацией, в отсутствие основания образуются оба изомера и возможна перегруппировка экзо- в термодинамически более стабильный эндо-изомер 34 [34].

Реакции 1,4-диазиниевых солей с 1,4-бифункциональными нуклеофилами очень похожи на реакции аннелирования пятичленных циклов к пиразиниевому. При взаимодействии N-алкил-1,4-диазиниевых солей с 1,4-бинуклеофилами был получен ряд тетрагидропиразинов и тетрагидрохиноксалинов, конденсированных с различными циклами такими, как пиразиновый, оксазиновый, тиадиазиновый и триазиновый (Табл. 1). Например, циклизация солей хиноксалиния с амидоксимами и амидразонами приводит к образованию частично гидрированных производных новых гетероциклических систем - 1,2,4-оксадиазино- (36) и 1,2,4-триазоло[5,6-b]хиноксалинов (38) [32].

Реакция с амидразонами проводилась с предварительно изолированным аддуктом 37 катиона хиноксалиния 28 с триэтиламином, во избежание образования тетразинов из амидразонов в основной среде.

Подобно продуктам рекций A_N-A_N с 1,3-бинуклеофилами, циклоаддукты, полученные при присоединении 1,4-бинуклеофилов к 1,4-диазиниевым солям проявляют ярко выраженную тенденцию к диссоциативному распаду в протонных растворителях под действием каталитических количеств кислот и изомеризации [31].

Диссоциация циклоаддуктов инициируется как минеральными кислотами [35], так и под действием СН-кислот, таких, как ацетилацетон и эфиры ацетоксусной кислоты. В последнем случае происходит образование новых конденсированных гетероциклических систем [36] (Схема 15).

Реакция инициируется диссоциацией исходного тиазинохиноксалина 39 до катиона хиноксалиния 28 и тиобензгидразида 42, который образует с b-дикарбонильным соединением гидразон, претерпевающий внутримолекулярную циклизацию с образованием 43. Заключительная стадия реакции тандем A_N-A_N, в котором тиадиазол 43 проявляет себя бинуклеофилом.

Для того, чтобы избежать диссоциации циклоаддуктов можно использовать ацилирование NH тетрагидропиразиниевого цикла [24, 26, 27]. Ацильные производные значительно стабильнее и не подвергаются диссоциации даже в кислых растворах.

Другой путь стабилизации гидридных s-аддуктов связан с отщеплением атомов водорода с парой электронов от реакционных центров в присутствии окислителей [47] (окислительный S_N^H процесс). В некоторых случаях s-аддукты образуются в квазистационарной концентрации, и тогда введение в реакционную смесь окислителя является критически необходимым условием для образования каких бы то ни было продуктов взаимодействия между ареном и нуклеофилом. . Реакции этого типа будут рассмотрены в разделе 2.3.

1,2,4-Триазины по своей реакционной способности схожи с 1,4-диазинами и при взаимодействии с бинуклеофильными реагентами проявляют тенденцию к образованию продуктов орто-бриджинга. Так, протонные и алкильные соли 1,2,4-триазинов легко вступают в реакцию с амидами ацетоуксусной кислоты с образованием пирролотетрагидро-1,2,4-триазинов [38, 39]. Циклоаддукты, полученные из протонированных 1,2,4-триазинов являются нестойкими соединениями и могут быть изолированы только в виде солей трифторуксусной кислоты.

Избежать диссоциации этих соединений удается при нитрозировании соседнего с реакционным центром атома азота. N-Нитрозопроизводные 50 более стабильны, и были выделены как свободные основания.

В основу другого пути синтеза пирролотриазинов положена реакция с кетенаминалями 52. Эти реагенты, широко используемые в реакциях Дильса-Альдера с обратными электронными требованиями [40], в реакциях с триазиниевыми солями выступают в качестве С,N-бинуклеофилов [41].

Весьма необычно протекает взаимодействие 1-алкил-3-фенил-1,2,4-триазиниевых солей (54) с нитрометаном в присутствии триэтиламина. При этом в зависимости от природы N-алкильной группы реагируют одна или две молекулы триазиниевой соли. В результате могут быть выделены аддукт 55 или каркасное соединение 56 [42]. В обоих случаях реакция сопровождается присоединением молекулы растворителя (EtOH). Нитрометан выступает в этом случае в качестве 1,1-бинуклеофила.

Кроме алкильных триазиниевых солей в реакцию с бинуклеофиламии могут быть введены ацильные соли, причем зачастую активация ацилированием имеет ряд преимуществ перед активацией алкилированием. Так, в проекте 01-15-97390-Урал осуществлен новый подход к синтезу тиазоло[4,5-e]аннелированных 1,2,4-триазинов 58 и 59 на основе тандема реакций нуклеофильного присоединения алкил- и арилтиоамидов к производным 1,2,4-триазинов, протекающего в уксусном ангидриде [43]. Используя в качестве субстратов N1-алкил-1,2,4-триазиниевые соли получить тиазоло[4,5-e][1,2,4]триазины не удалось.

В проекте РФФИ 00-03-32789 было показано, что в реакциях A_N-A_N 1,2,4-триазиниевых солей могут участвовать и ароматические амбидентные С-нуклеофилы. Так, при взаимодействии 3-метилмеркапто- и 3-амино-1,2,4-триазинов с резорцином в трифторуксусной кислоте, образуются бензофуротриазины 61 в результате присоединения ароматического цикла резорцина к атому С5 триазина и последующей нуклеофильной атаки атома кислорода по атому С6. Промежуточный продукт моноприсоединения 62 удалось выделить только при использовании более мягкого активирующего средства - трехфтористого бора [44].

Необходимо отметить, что азолоаннелированные 1,2,4-триазины в реакциях с бинуклеофильным резорцином ведут себя более инертно, и реакция останавливается на стадии образования продукта моноприсоединения (Схема 22),

что можно объяснить преобладанием неблагоприятной для циклизации конформации аддукта 64, закрепленной внутримолекулярной водородной связью [45].

Иная ситуация складывается при использовании в качестве субстрата азинов с 1,3-конфигурацией гетероатомов. Такие соединения при взаимодействии с бинуклеофилами склонны к реакциям мета-бриджинга. Действительно, реакция азолопиримидинов с 1,3-бинуклеофильными фенолами оканчивается образованием каркасных структур оксаазацинов 68 и 69 [46].

Обобщая изложенный выше материал необходимо отметить, что характер взаимодействия азиниевых катионов с бинуклеофилами зависит от относительного расположения азагрупп. Наиболее благоприятной ситуацией для синтеза конденсированных гетероциклов является 1,4-расположение гетероатомов (пиразиновые, 1,2,4-триазиновые циклы). В случае диазинов с расположением гетероатомов 1,2- или 1,3 реакция часто сопровождается трансформациями [17]. Примеры построения новых гетероциклических систем реакциями орто- или мета-бриджинга в этом случае крайне редки.

Необходимо также иметь в виду, что часто реакции A_N-A_N осложняются диссоциацией первичных циклоаддуктов, образующихся в условиях кинетического контроля и их превращениями в более термодинамически стабильные вещества, что может сопровождаться не только изменением региоориентации, но и самой природы аннелируемого цикла. Этого недостатка лишены реакции A_N-S_N^ipso и S_N^H-S_N^ipso, рассмотренные в следующем разделе.

2.2. Тандемы реакций A_N-S_N^ipso и S_N^H-S_N^ipso

Азаароматические соединения, содержащие гетероатомы в 1,4-положениях способны присоединять бинуклеофилы к 2,3-расположенным незамещенным атомам углерода. В настоящем разделе будут рассмотрены реакции азинов, содержащих одну уходящую группу в одном из этих положений. Использование таких субстратов существенно расширяет препаративные возможности реакций с бинуклеофилами сочетанием методологий S_N^H и S_N^ipso. В реакциях этого типа могут участвовать как неактивированные азины, так и их четвертичные соли. Например, при взаимодействии 2-хлорхиноксалина 70 с енолятами происходит присоединение карбаниона к незамещенному атому С3. Последующее замещение атома хлора и окисление дигидроструктуры в условиях реакции приводит к образованию фурохиноксалина 73 (Схема 24) [47].

При взаимодействии 2-хлорхиноксалина с ароматическими нуклеофильными реагентами происходят тандемные реакции S_N^H-S_N^ipso, приводящие к бензофурохиноксалинам [48] (Схема 25).

Присутствие в азиновом цикле уходящей группы, обладающей электронодонорными свойствами (например, метокси-группы) приводит к уменьшению электрофильности цикла, и реакции с участием неактивированных субстратов зачастую невозможны. Для активации азинового цикла в этом случае может использоваться традиционный подход кватернизация атомов азота азинового цикла. Например, тетрафторборат 1-метил-5-метокси-1,2,4-триазиния активнее своего некватернизованного аналога, и при его взаимодействии с мета-фенилендиамином при 20^оС наблюдается тандем реакций A_N - S_N^ipso, ведущий к образованию триазакарбазола 78 [49].

Немного иначе протекает взаимодействие триазиниевой соли с резорцином. В этом случае реакция возможна только при кипячении в метаноле и осложняется декватернизацией триазинового цикла с образованием 5-метокси-1,2,4-триазина 79. Основным продуктом реакции является продукт нуклеофильного замещения водорода в триазиновом цикле 6-(2,4-дигидроксифенил)-5-метокси-3-фенил-1,2,4-триазин (80).

Если реакцию проводят в диметилформамиде, основным продуктом является бензофуротриазин 81 - результат каскада реакций: декватернизации, S_N^H и S_N^ipso. Скорее всего декватернизация присходит первой, затем следует атака нуклеофила по атому С6, и завершающей стадией является замещение метокси-группы в положении 5 и циклизация. Это предположение подтверждается экспериментом с использованием в качестве субстрата некватернизованного 5-метокси-1,2,4-триазина, который реагирует с резорцином в присуствии трифторида бора с образованием бензофуротриазина 81 с выходом 26%.

Подобным образом происходит взаимодействие триазиниевых солей с N,N-бинуклеофилами [49]. Реакция 77 с тиосемикарбазидом представляет собой комбинацию превращений A_N и S_Nipso, ведущих к имидазо[4,5-e][1,2,4]-триазин-6-тиону 83.

В этой реакции удалось выделить интермедиат 82, существование которого лишний раз доказывает, что нуклеофильная атака происходит быстрее по незамещенному атому триазинового цикла, а замещение нуклеофуга OMe - является вторичным процессом, приводящим к циклизации.

Необходимо отметить, что традиционный (S_N^ipso) путь реакции также возможен в ходе рассматриваемых превращений. При взаимодействии соли 77 с семикарбазидом наряду с имидазотриазином 84 был выделен триазин 85. Образование этого соединения происходит в результате ipso-замещения метоксигруппы в 3-фенил-5-метокси-1,2,4-триазине 79 (продукте декватернизации субстрата).

^a Реагенты и условия: (a) Семикарбазид HCl, MeOH, NEt₃, 20^oC, 1 час.

Обращает на себя внимание тот факт, что во всех рассмотренных случаях нуклеофильная атака в первую очередь направлена на незамещенный С-атом, хотя в соответствии с классической теорией нуклеофильного ароматического замещения в первую очередь следует ожидать замещения метоксигруппы. Более того, метокси-группа расположена в наиболее активированном [50] к действию нуклеофилов 5-ом положении 1,2,4-триазинового цикла. Однако стерический фактор играет здесь ключевую роль [1] и во всех реакциях происходит первоначальное образование s^H-аддукта. Метильная группа при соседнем с реакционым центром атоме N1 в соединении 77 существенно стабилизирует соединение 82, которое удается выделить в кристаллическом состоянии. При реакции с нуклеофилами (например с семикарбазидом) триазина 79 также возможно образование s^H-аддукта при атаке на атом С6. Однако здесь этот процесс обратим (ввиду отсутствия метильной группы при соседнем с реакционным центром атоме азота), а доминирующей реакцией является ipso-замещение метокси-группы с образованием соединения 85.

Другим примером, иллюстрирующим приложение тандемных реакций A_N-S_N^H и S_N^H-S_N^ipso к синтезу производных 6-азапуринов, является взаимодействие 5-метокси-1,2,4-триазинов с мочевинами (Схема 31). В качестве реакционной среды в этом случае были использованы ангидриды уксусной и трифторуксусной кислот.

Взаимодействие образующихся in situ ацильных солей 1,2,4-триазина с мочевинами включает ряд последовательных стадий, и в зависимости от природы реагентов и условий реакции могут быть изолированы как открытоцепные аддукты 86, так и продукты их циклизации [49, 51].

Применение ацилирующих реагентов позволяет, во-первых, сильно активировать триазиновый цикл к нуклеофильной атаке, во-вторых, стабилизировать s^H-аддукт, и, наконец, ацильный заместитель может служить вспомогательной группой, обусловливающей протекание S_N^H-процесса. Так, например, финальной стадией взаимодействия 1,2,4-триазина 79 с мочевинами является элиминирование уксусного или трифторуксусного альдегидов из s^H-аддукта, т.е. реакция может рассматриваться как разновидность кине-замещения.

Любопытно также отметить, что взаимодействие 79 с диметилмочевиной при 20^оС останавливается на стадии образования циклоаддукта 87, изолированного в кристалическом состоянии. Этот результат представляет собой редкий случай реакции, в которой может быть выделен интермедиат в реакции замещения, проходящей по схеме S_N^ipso.

Итак, комбинация методологий A_N и S_N^H с ipso-замещением безусловно представляет собой мощный инструмент построения конденсированных гетероциклических систем. Единственное ограничение может накладывать необходимость синтеза субстрата, содержащего уходящую группу в удобном для циклизации положении. С другой стороны этот недостаток компенсируется высокой стабильностью и невозможностью диссоциации образующихся продуктов, часто наблюдаемой в реакциях A_N-A_N.

2.3. Тандемы реакций S_NH-S_NH

На сегодняшний день известно лишь очень ограниченное число примеров реакций двойного нуклеофильного замещения водорода, и все они представляют собой случаи окислительной ароматизации s^H-аддуктов.

Например, окисление циклоадуктов полученных в реакциях A_N-A_N хиноксалиниевых солей, перманганатом калия приводит к их ароматизации [52] (Схема 32).

Процесс S_N^H в данном случае представляет собой удобный способ стабилизации s^H-аддуктов. Соединения 94, 95, 96 полностью утрачивают способность к диссоциации, которая была присуща их частично гидрированным аналогам.

Тандем реакций S_N^H - S_N^H, протекающий in situ, без выделения промежуточных s^H-аддуктов представлен в литературе, похоже, единственным примером взаимодействием пиримидо[4,1-c]пиридазинов 97 с диаминами в присутствии окислителя [53]. Реакция начинается с присоединения нуклеофила по 4-ому положению гетероциклической системы, затем происходит внутримолекулярная циклизация с образованием трициклического соединения 98.

2.4. Внутримолекулярные S_N^H реакции

Часто образование нового гетероцикла происходит в результате внутримолекулярной атаки нуклеофильной функции, содержащейся в боковой цепи гетероциклического субстрата. Так, внутримолекулярные реакции S_N^H были использованы для структурной модификации фторхинолоновых антибиотиков [54, 55].

Например, реакция 1-аминозамещенных фторхинолонов 99 с ацетилацетоном приводит к образованию трициклического соединения 102 [54] (Схема 34).

Механизм образования 102 включает в себя конденсацию N-аминохинолона 99 с ацетилацетоном, последующую внутримолекулярную нуклеофильную атаку по атому С2 и окисление s^H-аддукта 101 кислородом воздуха.

Другим примером внутримолекулярного S_N^H-процесса может служить синтез пиразоло[4,3-e][1,2,4]триазинов 105, основанный на реакции 5-ацил-1,2,4-триазинов с арилгидразинами в кислой среде.

В ходе синтеза, приведенного на схеме 35, наблюдается последовательность реакций образования гидразонов 104 и внутримолекулярного замещения водорода [57].

Подобные превращения наблюдались и в работах по проекту 01-15-97390-Урал. Установлено, что при алкилировании гидразонов хиноксалин-3-альдегида происходит нуклеофильное замещение водорода в a-положении к четвертичному атому азота [56].

Интересный случай внутримолекулярной S_N^H-реакции был зафиксирован при взаимодействии пиразина 109 с пиридином [58].

Реакция в этом случае не оканчивается образованием продукта ipso-замещения атома хлора 110. Под действием избытка пиридина в боковой цепи пиразинового цикла генерируется карбанионный центр и происходит внутримолекулярная циклизация. Ароматизация циклоаддукта 111 происходит посредством элиминирования протона совместно с тозильным заместителем.

2.5. Циклизации с участием заместителей гетероциклического субстрата

В проектах, поддержанных РФФИ, встречаются как синтезы, включающие нуклеофильное ipso-замещение и последующую циклизацию с участием орто-замещенного функционального заместителя, так и синтезы, в основе которых лежит нуклеофильная атака по незамещенному атому углерода. Подавляющее большинство работ в этой области относится к первому случаю (проекты 96-03-32953, 98-03-32945, 99-03-33121). Циклизация с участием функциональной группы, основанная на нуклеофильном замещении водорода в гетероциклическом ряду представлена единственным примером. А именно, в рамках проекта 00-03-32789 было показано, что 6-нитротриазоло[1,5-а]пиримидины 113 реагируют с ацильными производными 114 ароматических и гетероароматических соединений с образованием соответствующих продуктов С7-присоединения 115.

Восстановление нитрогруппы в аддуктах 115 хлоридом олова не останавливается на стадии образования соответствующего амина 116, а приводит к триазолопирроло-пиримидину 118, образующемуся в результате ароматизации амина 116 и последующей внутримолекулярной циклизации продукта 117.

3. Построение гетероциклических систем на основе нитроаренов

Аннелирования гетероцикла к аренам, основанные на реакциях ароматического нуклеофильного замещения, встречаются в литературе крайне редко и наибольшее их количество представлено реакциями ipso-замещения уходящих групп. Например, в проектах 98-03-32945 и 99-03-33121 описано замыкание циннолинового цикла при замещении атома хлора в ацетиленовых производных антрахинона и последующей реакции с участием экзоциклической тройной связи. Методы прямого аннелирования гетероцикла к нитроарену сводятся, главным образом, к внутримолекулярным S_N^H-реакциям и синтезам конденсированных гетероциклических систем, в которых стадия замыкания цикла не всегда связана с нуклеофильной атакой незамещенного углеродного атома, однако ключевым процессом этих синтезов являются реакции S_N^H. Такие методы детально исследуются рядом зарубежных групп, и в проектах РФФИ они, к сожалению, не представлены, хотя и открывают доступ к широкому ряду интересных для биотестирования индолов и хинолинов, в том числе природного происхождения. Ввиду того, что недавно опубликован обзор М.Макоши на эту тему [12], в настоящей статье они представлены лишь в краткой форме.

Описаны способы аннелирования пяти- и шестичленных гетероциклов к нитроаренам, основанные на реакциях окислительного и викариозного внутримолекулярного замещения водорода. Примером могут служить синтезы нитрооксиндолов 81 [59] и 83 [12] (Схемы 39 и 40). В первом случае ароматизация s^H-аддукта происходит по викариозному механизму. Вторая реакция представляет собой случай окислительной ароматизации.

Внутримолекулярное викариозное замещение водорода в нитрофенил- (121) и нитробензил- (114) хлорметилсульфонамидах приводит к аннелированию пяти- и, соответственно, шестичленного цикла к ареновому (Схемы 41 и 42) [60-63].

Интересно, что соединение 122 может быть легко переведено в производные хинолина. Термолиз 122 приводит к экструзии SO₂ и образованию азаксилилена 123. Последующее внутримолекулярное [4+2] циклоприсоединение в молекуле дает хинолин 124 с выходом 44%.

Реакции внутримолекулярного S_N^H могут быть использованы для получения ключевых соединений в синтезе некоторых природных веществ. Например, замыкание шестичленного цикла, основанное на окислительном S_N^H было осуществлено при синтезе природного противоопухолевого средства, содержащегося в морских губках [64].

Взаимодействие нитроаренов с бифункциональными нуклеофильными реагентами может сопровождаться процессами внутримолекулярной циклизации с участием таких заместителей ароматического субстрата, как CN, NO₂ и т.п. Так, например, присутствие в цикле мета-нитроанилинов аминогруппы дает возможность синтеза производных индола при взаимодействии с ацетофенонами [65] или фенилацетонитрилом [66]. Превращения такого типа могут происходить в реакциях изоцианонитробензолов: продукт реакции S_N^H между соединением 132 и a-хлорметилсульфоном 133 спонтанно циклизуется с образованием нитроиндола 135 [67].

В некоторых случаях циклизации в нитроаренах могут протекать с участием самой нитрогруппы. Например, нитрофенилацетонитрилы 137, получаемые с помощью реакций S_N^H, могут быть легко проалкилированы (Схема 45). Полученные синтоны 138 обладают нуклеофильным центром в боковой цепи и в присутствии основания претерпевают циклизацию с участием нитрогруппы [68-70].

Подобный подход можно использовать и для аннелирования шестичленного цикла к ареновому. Так, бензилсульфон 140 конденсируется по Михаэлю с a,b-ненасыщенными эфирами карбоновых кислот, и образующийся при этом интермедиат претерпевает в присутствии основания ряд трансформаций с участием нитрогруппы с образованием N-окиси хинолина 144 (Схема 46).

Особый интерес, безусловно, вызывают реакции, в которых замыкание гетероцикла происходит in situ, без выделения промежуточных продуктов. Например, взаимодействие нитронафталина 145 с сульфоном 146 не останавливается на стадии образования s^H-аддукта. В условиях реакции происходит его ароматизация посредством внутримолекулярного редокс-процесса и циклизация с образованием хинолинового цикла (Схема 47).

В отдельную группу можно выделить синтезы гетероциклических систем из нитроаренов, где аннелирование гетероцикла происходит с участием аминогруппы, получаемой при восстановлении нитрогруппы. В качестве нуклеофилов в этих синтезах могут использоваться производные ацетофенонов, силиловые эфиры кетонов, СН-активные производные карбоновых кислот, ацетонитрилы и др. полифункциональные соединения, восстановительной циклизации могут подвергаться как S_N^H - продукты, так и s^H-аддукты. Например, на схеме 48 представлена реакция орто-нитроанизола 148 с (4-хлорфенокси)ацетонитрилом (149), в которой происходит викариозное S_N^H с образованием цианометилпроизводного 150. Восстановление этого соединения приводит к аннелированию пиррольного цикла к анизольному [71].

Существуют примеры восстановительной циклизации s^H-аддуктов нитроаренов. Например, s^H-аддукт, образующийся в ходе индуцированного ионами фтора присоединения триметилсилилоксиэтилена 153 к нитроаренам, претерпевает циклизацию до индолин-2-она 155 под действием хлорида олова (IV) [72]:

4. Заключение

В обзоре сделана попытка обобщения и анализа реакций азинов, а также нитроаренов, имеющих как минимум один незамещенный ароматический атом углерода, с бифункциональными нуклеофильными реагентами. Эти превращения рассмотрены в аспекте построения конденсированных гетероциклов. Все описанные синтезы, базирующиеся на реакциях азинов и нитроаренов, объединяет одна черта первоочередная атака нуклеофила по незамещенному углеродному атому с образованием s^H-аддуктов, которые всегда быстро и обратимо образуются, независимо от присутствия нуклеофугных групп в субстрате. Пути дальнейших превращений зависят от природы субстрата и нуклеофильного реагента. Образование продуктов циклизации наиболее характерно для азинов с 1,2-, 1,3-, 1,4-конфигурацией гетероатомов. Циклоаддукты, образующиеся в результате превращений A_N-A_N, могут подвергаться диссоциации и изомеризации. Стабилизировать эти продукты можно ацилированием, нитрозированием, алкилированием или посредством S_N^H-превращений. Конденсированные гетероциклы, полученные в результате тандемных реакций A_N-S_N^ipso и S_N^H-S_N^ipso, являются более стабильными соединениями и не склонны к изомеризациям.

Что касается нитроаренов, то для построения из них гетероциклов чаще всего требуется присутствие дополнительной функциональной группы, хотя её роль может выполнять и сама нитрогруппа.

Таким образом, представленный материал свидетельствует, что нуклеофильная атака на незамещнный С-атом в азинах и нитроаренах в последнее десятилетие стала мощным инструментом на пути к конденсированным гетероциклам.

Литература

1. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, H.C. van der Plas. Nucleophilic aromatic substitution of hydrogen. Academic Press, N.Y., San Diego, 1994.
2. В.Ф. Швец, Соросовский образовательный журнал, 1997, 6, 49.
3. K.L. Servis, J. Amer. Chem. Soc.,1967, 89, 1508.
4. H.C. van der Plas, Adv. Heterocycl. Chem., 1999, 74, 9.
5. H.C. van der Plas, Adv. Heterocycl. Chem., 1999, 74, 87.
6. G.L.Rusinov, P.V.Plekhanov, A.U.Ponomareva, O.N.Chupakhin, Mendeleev Comm.,1999, 233.
7. E.Ochiai, Aromatic Amine Oxides, Elsevier, Amsrerdam, 1967; A.R.Katrizky, G.M.Lagovsky, Chemistry of Heterocyclic N-Oxides, Academic Press, London New York, 1971.
8. В.Н.Кожевников, А.М.Прохоров, Д.Н.Кожевников, В.Л.Русинов, О.Н.Чупахин, Изв. АН, Сер. Хим., 2000, 49, 1128.
9. T.Giannopoulos, J.R.Ferguson, B.E.Wakefield, G.Varvounis, Tetrahedron, 2000, 56, 447-453
10. М.Макоша, Изв. АН, Сер. хим., 1996, 3, С. 531-544.
11. M Makosza, J. Winiarski, Acc. Chem. Res., 1987, 20, 282.
12. M. Makosza, K. Wojciechowski, Heterocycles, 2001, 54, 445-474.
13. В.Н. Елохина, О.В. Крылова, Л.И. Ларина, А.С. Нахманович, М.С. Сорокин, К.А. Волкова, В.А. Лопырев, ХГС, 2000, 551.
14. Z. Wrobel, M. Makosza, Tetrahedron, 1997, 53, 5501-5514.
15. M. Makosza, J. Stalewski, K. Wojciechowski, W.Danikiewicz, Tetrahedron, 1997, 35, 193-214.
16. Z.Wrobel, Tetrahedron, 1998, 54, 2607.
17. V.N.Charushin, O.N.Chupakin, H.C. van der Plas, Adv. Heterocycl. Chem, 1988, 43, 301-353.
18. V.K. Chadka, J. Indian Chem. Soc., 1976, 53, 1170.
19. I.M. Ismail, R.Iacobi, and W.Sauer, Z. Chem., 1977, 17, 15.
20. I.M. Ismail, and W.Sauer, Indian J. Chem., Sec.B, 1978, 16B, 683.
21. V.K.Chadka and V.K.Saxema, J. Indian Chem. Soc., 1980, 57, 946.
22. В.Н.Чарушин, В.Г.Баклыков, О.Н.Чупахин, Н.Н.Верещагина, Л.М.Наумова, Н.Н.Сорокин, ХГС, 1983, 1684.
23. В.Г.Баклыков, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, Н.Н.Сорокин, ХГС, 1985, 960.
24. О.Н.Чупахин, В.Н.Чарушин, Н.А.Клюев, А.И.Резвухин, ХГС, 1981, 1392.
25. С.Г.Алексеев, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, М.Ф.Гордеев, В.А.Дорохов, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1989, 494.
26. В.Н.Чарушин, В.Г.Баклыков, О.Н.Чупахин, В.Н.Дрозд, ХГС, 1985, 396.
27. Д.С.Юфит, Ю.Т.Стручков, В.Н.Дрозд, В.Г.Баклыков, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, ХГС, 1985, 1417.
28. Л.М.Наумова, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, Г.Г.Измайлова, ХГС, 1985, 390.
29. В.Н.Чарушин, В.Г.Баклыков, О.Н.Чупахин, Т.Ю.Пушкарева, ХГС, 1985, 707.
30. В.Н.Чарушин, М.Г.Понизовский, О.Н.Чупахин, А.И.Чернышев, Н.А.Клюев, Т.И.Малиновский, В.Х.Кравцов, В.Н.Биюшкин, ХГС, 1985, 1116.
31. В.Г.Баклыков, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, В.Н.Дрозд, ХГС, 1987, 557.
32. Л.Н.Наумова, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, Хим. гетероцикл. соед., 1987, 1118.
33. И.В.Казанцева, В.Г.Баклыков, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, ХГС, 1986, 420.
34. О.Н.Чупахин, В.Н.Чарушин, Л.М.Наумова, А.И.Резвухин, Докл. АН СССР, Сер. хим., 1981, 261, 384.
35. В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, Усп. химии., 1984, 53, 1648.
36. В.Г.Баклыков, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, Г.Г.Александров, ХГС, 1990, 697-702.
37. О.Н.Чупахин, Изв. АН СССР, сер. хим., 1980, 46.
38. S.G.Alekseev, V.N.Charushin, O.N.Chupakhin, G.G.Alexandrov, Tetrahedron Lett.,1988, 39, 1431.
39. С.Г.Алексеев, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, Г.Г.Александров, С.В.Шоршнев, А.И.Чернышев, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1989, 1637.
40. D.L.Boger, S.N.Weinreb, Hetero Diels-Alder Metodology in Organic Synthesis, N.Y., Acad. Press., 1987, p.323.
41. С.Г.Алексеев, В.Н.Чарушин, О.Н.Чупахин, М.Ф.Гордеев, В.А.Дорохов, Изв. АН СССР, Сер. хим., 1989, 494.
42. Б.В.Рудаков Канд. Дисс. УГТУ, Екатеринбург, 1994.
43. V.N.Charushin, N.N.Mochulskaya, A.A.Andreyko, M.I.Kodess, O.N.Chupakhin, Mendeleev Comm., 2002, in press.
44. Г.Л.Русинов, Д.Г.Береснев, О.Н.Чупахин, ЖОрХ, 1998, 34, 450-454.
45. Е.В.Барташевич, В.А.Потемкин, Д.Г.Береснев, Г.Л.Русинов, О.Н.Чупахин, ЖОХ, 2001, в печати.
46. E.V.Bartashevich, P.V.Plekhanov, G.L.Rusinov, V.A.Potemkin, A.V.Belik, Chupakhin O.N., Russ. Chem. Bull., 1999, Vol. 48, pp. 1553-1557.
47. D.R. Carver, J.S.Hubbard, and J.F.Wolfe, J. Org. Chem., 1982, 47, No 6, p. 1036-1040.
48. R.K.Anderson, G.W.H.Cheeseman, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1974, No 1, pp. 129-132.
49. O.N.Chupakhin, G.L.Rusinov, D.G.Beresnev, V.N.Charushin and H.Neunhoeffer, J. Heterocycl. Chem., 2001, pp. 901-907.
50. В.Л.Русинов, О.Н.Чупахин, ЖОрХ, 1998, 34,
51. D.G.Beresnev, G.L.Rusinov, O.N.Chupakhin, H.Neunhoeffer, Mendeleev Comm., 2000, pp.58-59.
52. В.Н.Чарушин, Л.Н.Наумова, М.Г.Понизовский, В.Г.Баклыков, О.Н.Чупахин, Хим. гетероцикл. соед., 1987, 1260.
53. P.V.Besedin, A.V.Gulevskaya, A.F.Pozharskii, Mendeleev Comm., 2000, No 4, pp. 150-151.
54. O.N.Chupakhin, Y.A.Azev, S.G.Alexeev, S.V.Shorshnev, E.Tsoi, V.N.Charushin, Mendeleev Comm., 1992, p.151.
55. M.C.Schroeder, J.S.Kiely, J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 1769-1772.
56. O.N.Chupakhin, M.G.Ponizovskii, A.M.Boguslavskii, M.I.Kodess, V.N.Charushin, Mendeleev Comm., 2002, in press.
57. A.Rykowski, M.Mojzych, Z.Karczmarzyk, Heterocycles, 2000, 53, No 10, 2175.
58. С.В.Литвиненко, Ю.М.Воловенко, В.И.Савич, Ф.С.Бабичев, ХГС, 1992, с. 107-111.
59. M.Makosza, H.Hoser, Heterocycles, 1994, 37, 1701
60. M.Makosza, K.Wojciechowski, Tetrahedron Lett., 1984, 25, p.4791.
61. K.Wojciechowski, Pol. J. Chem,1992, 66, 1121
62. K.Wojciechowski, Pol. J. Chem,1997, 71, 1375
63. K.Wojciechowski, Tetrahedron, 1993, 49, 7277.
64. G.A.Kraus, N.Selvakumar, Synlett, 1998, 845; G.A.Kraus, N.Selvakumar, J. Org. Chem., 1998, 63, 9846.
65. N.Moskalev, M.Makosza, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 5395.
66. N.Moskalev, M.Makosza, Heterocycles, 2000, 52, 533
67. K.Wojciechowski, M,Makosza, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 4793.
68. Z.Wrobel, M.Makosza, Tetrahedron, 1997, 53, 5501-5514.
69. M.Makosza, J.Stalewski, K.Wojciechowski, W.Danikiewicz, Tetrahedron, 1997, 35, 193-214.
70. Z.Wrobel, M.Makosza, Synlett, 1993, 597.
71. M.Makosza, W.Danikievicz, K.Wojciechowski, Liebigs Ann. Chem., 1988, 203.
72. T.V.RajanBabu, B.L.Chenard, M.A.Petti, J. Org. Chem.,1986, 51, 1704.